In quest’area fuori dalle mura greche del V secolo la via nasce dopo l’allargamento delle mura come via di collegamento tra Spaccanapoli e il largo San Giovanni Maggiore: l’aggiunta del nome Pignatelli deriva dalla presenza di un palazzo appartenente ai Pignatelli nella parte bassa della via.

In origine la via si chiamava Carafa per la presenza nell’area del palazzo Carafa di Stigliano e sul parallelo vico San Geronimo del palazzo Carafa del Belvedere.

L’urbanizzazione comincia dal tardo Quattrocento e sulla strada prendono corpo complessi religiosi come l’Oratorio Conservatorio di Santa Maria della Fede e residenze nobiliari come lo stesso palazzo Pignatelli, palazzo Riario Sforza e i palazzi gemelli ai civici 29 e 34; occorre poi citare il grande palazzo Carafa di Stigliano in angolo col Decumano, purtroppo distrutto nell’ultima guerra.